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當選擇脂質體納米顆粒合成用的脂質時,需要考慮哪些問題?

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A,相變溫度

相變溫度定義為誘導脂質物理狀態從有序凝膠相(其中羥鏈完全伸展并緊密堆積)到無序液晶相(其中羥鏈隨機取向)發生變化所需的溫度[1]。直接影響相變溫度的因素有羥長度、不飽和度、電荷和頭基種類等。隨著羥長度的增加,范德華相互作用變得更強,因此就需要更多的能量來破壞有序的堆積,所以,相變溫度會增加。同樣,在;幸腚p鍵會使鏈中出現扭結,這需要低得多的溫度才能產生有序的堆積排列。


在開發新產品、步驟或方法時,控制脂質的轉變溫度可能很有用。選擇脂質囊泡始終處于凝膠相的高過渡脂質將提供無泄漏的包裝系統;蛘,當脂質通過其相變溫度并且囊泡變得滲漏時,轉變溫度在系統的起始溫度和結束溫度之間的脂質將提供釋放包裝材料的手段。此外,還應考慮脂質的轉變溫度如何影響加工步驟。當需要過濾時,使用高過渡脂質可能會出現一些技術問題。


B,穩定性

含有脂質的藥物產品的長期穩定性或質保期會受到制劑中使用的脂質種類的顯著影響。通常,化合物越不飽和,產品越容易被氧化,因此產品的質保期越短。來自生物來源如雞蛋,;虼蠖沟闹|通常含有大量的多不飽和脂肪酸,因此本質上不如合成的脂質穩定。雖然飽和脂質在氧化方面提供最大的穩定性,但它們也具有更高的轉變溫度,因此在配方中存在其他困難。如果要求不飽和,則保持盡可能低的不飽和度。在大多數情況下,含有油酸(18:1,cisD9)的化合物足以滿足不飽和度的需要,而且由于它們是單不飽和的,含油;漠a物比多不飽和化合物穩定得多。


由于水解降解引起的穩定性問題是脂質產品的普遍問題。藥物產品的水性制劑往往不太穩定,因為過量或大量水的存在會導致快速水解3n脂質制劑[3,4,5]。這種水解取決于多種因素包括pH[3],溫度[3,5],緩沖液類型[5],離子強度,;滈L度和頭部基因[4],和聚集狀態[4]。關于這些因素的討論總結可以在別處找到[6]。其他人已經表明,這種水解的原因可能是由于水滲透到膜中。Simon和Mclntosh[7]報告了通過X射線衍射和比電容測量確定的PE和PE:膽固醇膜中的水滲透深度。在PE膜中,水滲透到更深的羰基附近,而在含有膽固醇的PE膜中,水只滲透到甘油骨架中。這表明膽固醇可以在穩定脂質膜以進行水解方面發揮作用。


多年來,穩定膜一直是研究的主題。這項研究的大部分目的是穩定干粉形式的完整脂質體,以便它們在重構時保留其被困的內部內容物。最近,脂質制劑已使用碳水化合物穩定[8,9]。碳水化合物可以插入膜/水界面附近的頭部區域并從該區域置換水。在干脂質制劑中,這將有助于維持“水合”脂質膜并保持脂質體結構完整。如果這是真的,那么在水環境中,碳水化合物仍然可以進入該區域并取代水。這將趨于穩定膜以防止大量水相水解。


C,電荷

許多生物膜在其表面帶有凈負電荷。電荷通常由膜中陰離子磷脂物質的存在而產生的。天然存在的主要陰離子磷脂是磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸和心磷脂。一些細菌系統還含有磷脂酰甘油。電荷可為膜提供特殊功能。凝血級聯的幾個步驟需要脂質膜。在血小板表面組裝蛋白質聚集體需要帶負電荷的表面。為了將凝血酶原轉化為凝血酶,不僅需要負表面,而且要求有些特殊,僅限于磷脂酰絲氨酸 (PS) 和磷脂酸 (PA)[10]。凝血蛋白與含有磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇的帶負電荷的表面緊密結合,然而正如它們對 PS 或 PA 膜所做的那樣,其活性只是用 PS 或 PA 膜獲得的活性的一小部分。因此,在某些系統中,不僅必須滿足電荷要求,還必須滿足特定物種的系統特異性。 


D,脂質混合物

在許多情況下,單一脂質種類不能產生特定系統所需的確切物理特性,或者不能充分模擬其打算替代或繁殖的自然系統。對于這些問題,考慮由兩種或多種單獨的脂質種類組成的復雜脂質混合物,該組合物旨在產生或再現特定的電荷比、不飽和比、相變溫度或生物功能。為了重現天然腦組織提取物的功能,已發現以 5:3:2(wt%)PE:PS:PC 的比例混合合成脂質(二油;M成)是令人滿意的[11]。這代表了大多數腦組織的一般磷脂成分。此外,過去許多含有粗腦提取物的市售凝血試劑正在被合成脂質混合物所取代。這種替代系統的優點是由于缺乏在生物提取物中發現的多不飽和脂肪酸而提高了穩定性,以及合成混合物的可重復性。多種脂質種類的混合在樣品制備中不需要太多額外的努力。如果脂質混合物的數量足夠,很多時候脂質供應商會根據用戶的規格預先混合并提供即用型產品。


E,膽固醇

膽固醇是一種廣泛存在于生物系統中的膜成分,其獨特的目的是調節膜的流動性或流通性、彈性和滲透性。當蛋白質嵌入膜中時,它實際上填補了由其他脂質種類不完全包裝造成的空白。膽固醇在模型膜中的作用大致相同。不幸的是,膽固醇在用于人類藥物時會出現某些問題。適用于臨床應用的高純度源并未廣泛獲得。大多數市售膽固醇來源于雞蛋或羊毛脂(來自綿羊)。由于潛在的病毒污染,這些動物來源可能不適用于人用藥物。此外,膽固醇很容易被氧化,從而對基于脂質的藥物產品造成穩定性問題[12]。這些氧化副產物在生物系統中往往具有相當大的毒性。氧化產物 25-羥基膽固醇、7-酮-膽固醇、7a-和 7b-羥基膽固醇、cholestane-3b、5a、6b-三醇和 5-和 7-氫過氧化物,在具有引起主動脈平滑的活性的濃縮物中被發現肌肉細胞死亡[13]。這表明動脈粥樣硬化研究的結果涉及給實驗動物喂食含有在不利條件(室溫、開放到空氣)下儲存的膽固醇的飲食,由于可能存在大量氧化甾醇,因此結果可能不明確。  


F,原料來源

磷脂有兩種基本來源:合成的和來自組織的。來自組織的脂質通常是雞蛋來源或牛來源的。對于臨床應用,由于穩定性問題以及病毒或蛋白質污染的可能性,這些來源都不適合。美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration)發布了一封信函,將用于分離藥品的牛組織來源限制在被證明沒有牛海綿狀腦病 (BSE) 的國家和動物。美國的牛沒有經過 BSE 認證,不能用于隔離藥品。雞蛋來源目前不受限制,但是,可能需要對藥品進行額外的病毒污染檢測。無論監管問題如何,動物源性產品都不會為合成脂質提供任何優勢。由于多不飽和脂肪酸,它們本質上不太穩定,并且在大多數情況下,合成對應物的成本與組織衍生產品相同或更低。 


來自不同來源的合成脂質也不一定相同。 合成脂質可以從源自植物或動物來源的甘油或甘油-3-磷酸膽堿 (GPC) 制備。 后者有時被稱為半合成脂質,因為該分子的一部分來自天然來源。 源自甘油的脂質需要合成制備手性中心,這可能導致最終產品中存在立體化學雜質。 使用從動物來源獲得的 GPC 制備的脂質可能會遭受上述相同的病毒和蛋白質污染問題。 GPC 的典型植物來源是大豆卵磷脂。 


參考文獻

1. Small, D.M., Handbook of Lipid Research: The Physical Chemistry of Lipids, From Alkanes to Phospholipids, Vol. 4, Plenum Press, New York, 1986.

2. Ellens, H., Bentz, J., and Szoka, F.C., Destabilization of phosphatidylethanolamine liposomes at the hexagonal phase transition temperature, Biochemistry, 25, 285, 1986.

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4. Kensil, C.R. and Dennis, E.A., Alkaline hydrolysis of phospholipids in model membranes and the dependence on their state of aggregation, Biochemistry, 20, 6079, 1981.

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6. Grit, M., Zuidam, N.J., and Crommelin, D.J.A, Analysis and hydrolysis kinetics of phospholipids in aqueous liposome dispersions, in Liposome Technology: Liposome Preparation and Related Techniques, Vol. 1, 2nd edn, Gregoriadis, G., Ed., CRC Press, Ann Arbor, 1993, 527.

7. Simon, S.A. and McIntosh, T.J., Depth of water penetration into lipid bilayers, Meth. Enzymol., 127, 511, 1986.

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9. Crowe, J.H., Crowe, L.M., Carpenter, J.F., and Aurell Winstrom, C., Stabilization of dry phospholipid bilayers and proteins by sugars, Biochem. J., 242, 1 1987.

10. Jones, M.E., Lentz, B.R., Dombrose, F.A., and Sandberg, H., Comparison of the abilities of synthetic and platelet-derived membranes to enhance thrombin formation, Thromb. Res., 39, 711, 1985.

11. van den Besselaar, A.M.H.P., Neuteboom, J., and Bertina, R.M., Effect of synthetic phospholipids on the response of the activated partial thromboplastin time to heparin, Blood Coag. Fibrinol., 4, 895, 1993.

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